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Ácido gamma-aminobutírico

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Ácido gamma-aminobutíricoo GABA, es un aminoácido que no se incorpora a las proteínas pero que sirve como neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos. Este químico, C4H9NO2do4, es secretada por ciertas neuronas en el cerebro y la médula espinal y generalmente tiene un efecto inhibitorio en términos de la transmisión de los impulsos nerviosos en los vertebrados adultos (pero excitante temprano en el desarrollo). GABA también es directamente responsable de la regulación del tono muscular. A diferencia de su función en vertebrados adultos, GABA actúa sobre receptores excitadores en especies de insectos.

GABA es parte integral del funcionamiento del sistema nervioso central. Es el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro y la mayoría de las sinapsis del sistema nervioso central son GABAérgicas. GABA trabaja en cooperación con las influencias excitadoras (glutamato, epinefrina, noradrenalina), como un tipo de sistema de frenado, para permitir que el cerebro mantenga el equilibrio. Las influencias excitadoras excesivas y las influencias inhibitorias excesivas conducen a complicaciones (ansiedad, insomnio, convulsiones o sedación, anestesia, etc.); juntos, el sistema puede mantener el equilibrio.

El GABA es de importancia farmacológica en la función de muchos medicamentos contra la ansiedad, ya sea al afectar los receptores de GABA, la liberación, la absorción, etc.

Visión general

El ácido gamma-aminobutírico es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central de los mamíferos. Desempeña un papel importante en la regulación de la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso.

Aunque se puede encontrar algo de GABA en las células de los islotes pancreáticos y los riñones, no hay cantidades significativas de GABA en los tejidos de mamíferos que no sean los tejidos del sistema nervioso.

En la parálisis cerebral espástica en humanos, el GABA no puede ser absorbido adecuadamente por las raíces nerviosas dañadas correspondientes a los músculos afectados, lo que conduce a la hipertonía en esos músculos.

La señalización disruptiva de GABAérgica se ha implicado en numerosas y variadas patologías neurológicas y psiquiátricas, que incluyen trastornos del movimiento y la ansiedad, epilepsia, esquizofrenia y adicción.

Los organismos sintetizan GABA a partir de glutamato utilizando la enzima descarboxilasa del ácido L-glutámico y el fosfato de piridoxal como cofactor. Vale la pena señalar que este proceso convierte el neurotransmisor excitador principal (glutamato) en el principal inhibidor (GABA).

El ácido gamma-aminobutírico se sintetizó por primera vez artificialmente en 1883, y se conoció por primera vez solo como un producto metabólico de plantas y microbios. Sin embargo, en 1950, se descubrió que GABA era una parte integral del sistema nervioso central de los mamíferos (Roth et al. 2003).

Estructura y conformación

El ácido gamma-aminobutírico es técnicamente un aminoácido. Es decir, GABA es una molécula orgánica con tres componentes principales: un grupo amino (-NH2), un grupo de ácido carboxílico (-COOH) y un grupo R, o cadena lateral, único para cada aminoácido. Sin embargo, es un aminoácido no estándar o "no proteinógeno", ya que no se encuentra en las proteínas, como también es el caso de la L-DOPA y la carnitina. Sin embargo, GABA rara vez se conoce como un aminoácido. Esto se debe a que el término "aminoácido", utilizado sin un calificador, se refiere comúnmente a los aminoácidos alfa: aquellos aminoácidos en los que los grupos amino y carboxilato están unidos al mismo carbono, el denominado carbono α (carbono alfa ) Los aminoácidos que son proteinógenos (incorporados en las proteínas) son los aminoácidos alfa. GABA no es un alfa aminoácido y no se incorpora a las proteínas.

La fórmula química de GABA es C4H9NO2. GABA se encuentra principalmente como un ion híbrido, es decir, con el grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado. Su conformación depende de su entorno. En la fase gaseosa, se favorece fuertemente una conformación altamente plegada debido a la atracción electrostática entre los dos grupos funcionales. La estabilización es de aproximadamente 50 kcal / mol, según cálculos de química cuántica. En el estado sólido, se encuentra una conformación más extendida, con una conformación trans en el extremo amino y una conformación gauche en el extremo carboxilo. Esto se debe a las interacciones de empaquetamiento con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones diferentes, algunas plegadas y otras extendidas como resultado de los efectos de la solvatación (Majumdar y Guha 1988; Sapse 2000).

La flexibilidad conformacional de GABA es importante para su función biológica, ya que se ha encontrado que se une a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos de GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para controlar mejor la unión (Majumdar y Guha 1988; Sapse 2000).

Función

En los vertebrados, GABA actúa en las sinapsis inhibitorias en el cerebro al unirse a receptores transmembrana específicos en la membrana plasmática de procesos neuronales pre y postsinápticos. Esta unión provoca que la apertura de los canales iónicos permita el flujo de iones de cloruro cargados negativamente dentro de la célula o de iones de potasio cargados positivamente fuera de la célula. Esta acción da como resultado un cambio negativo en el potencial transmembrana, que generalmente causa hiperpolarización.

Se conocen tres clases generales de receptor GABA: GABAUNA y GABAdo receptores ionotrópicos, que son canales iónicos en sí mismos, y GABAsi receptores metabotrópicos, que son receptores acoplados a proteínas G que abren canales iónicos a través de intermediarios (proteínas G).

Las neuronas que producen GABA como su producción se llaman neuronas GABAérgicas, y tienen una acción inhibitoria principalmente en los receptores del vertebrado adulto. Las células espinosas medianas son un ejemplo típico de células inhibidoras del GABAérgico del SNC. En el hipocampo y la neocorteza del cerebro de los mamíferos, GABA tiene principalmente efectos excitadores al inicio del desarrollo, y de hecho es el neurotransmisor excitador principal en muchas regiones del cerebro antes de la maduración de las sinapsis de glutamato.

GABA exhibe acciones excitadoras en insectos, mediando la activación muscular en las sinapsis entre nervios y células musculares, y también la estimulación de ciertas glándulas.

Si el GABA es excitador o inhibidor depende de la dirección (dentro o fuera de la célula) y la magnitud de las corrientes iónicas controladas por el GABAUNA receptor. Cuando la corriente iónica positiva neta se dirige a la célula, GABA es excitador; cuando la corriente positiva neta se dirige fuera de la célula, GABA es inhibidor. Un interruptor de desarrollo en la maquinaria molecular que controla la polaridad de esta corriente es responsable de los cambios en el papel funcional de GABA entre las etapas neonatal y adulta. Es decir, el papel de GABA cambia de excitador a inhibidor a medida que el cerebro se desarrolla en la edad adulta.

Farmacología

Medicamentos que actúan como agonistas de los receptores GABA (conocidos como análogos de GABA o GABAérgico medicamentos) o aumentar la cantidad disponible de GABA generalmente tienen efectos relajantes, ansiolíticos y anticonvulsivos. Es decir, se cree que algunos medicamentos contra la ansiedad son efectivos a través de la mediación de GABA. Se sabe que muchas de las sustancias a continuación causan amnesia anterógrada y amnesia retrógrada.

Se supone que GABA aumenta la cantidad de la hormona de crecimiento humano. Los resultados de esos estudios rara vez se han replicado, y recientemente se han cuestionado ya que se desconoce si GABA puede pasar la barrera hematoencefálica.

Fármacos que afectan los receptores GABA:

  • Alcohol (etanol) (Dzitoyeva et al. 2003; Mihic et al. 1997; Boehm et al. 2006)
  • Avermectinas-doramectina, selamectina, ivermectina
  • Barbitúricos
  • Bicucullines-GABA antagonista
  • Benzodiacepinas (Díaz 1996)
  • Baclofeno
  • Baicalina y baicaleína de la escutelaria scutellaria lateriflora
  • Carbamazepinas (Granger et al. 1995)
  • Derivados de la ciclopirrolona como la zopiclona (Diaz 1996)
  • Fluoroquinolonas
  • Gabazina (SR-95531)
  • Ácido gamma-hidroxibutírico (GHB) (Dimitrijevic et al. 2005)
  • Ácido gamma-amino-beta-hidroxibutírico
  • Derivados de imidazopiridina como zolpidem
  • Kavalactonas (Hunter 2006)
  • Meprobamato
  • Muscimol
  • Manganeso
  • Modafinilo
  • Fenitoína
  • Picamilon
  • Picrotoxina
  • Progabide
  • Propofol
  • Phenibut
  • Derivados de pirazolopirimidina como el zaleplón
  • Thujone-GABA antagonista
  • Extracto de valeriana

Medicamentos que afectan a GABA de otras maneras:

  • La tiagabina potencia al inhibir la absorción en las neuronas y la glía.
  • La vigabatrina potencia al inhibir el GABA-T, evitando la descomposición del GABA
  • Valproato-potencia al inhibir GABA-T
  • Tetanospasmina-toxina primaria de la bacteria del tétanos, bloquea la liberación de GABA
  • La hiperforina inhibe la recaptación de GABA

Debido a que GABA puede actuar como un relajante muscular, existe la sospecha de que GABA se ha utilizado en competiciones deportivas para reducir la ansiedad o ayudar con aquellas competencias que requieren movimientos más relajados y suaves, como las competiciones de tiro o tiro con arco.

Referencias

  • Boehm, S. L., I. Ponomarev, Y. A. Blednov y R. A. Harris. 2006. Del gen al comportamiento y viceversa: nuevas perspectivas sobre GABAUNA selectividad de la subunidad del receptor de las acciones del alcohol. Adv. Pharmacol 54: 171-203. PMID 17175815. Consultado el 10 de octubre de 2006.
  • Boehm, S. L., I. Ponomarev, A. W. Jennings, P. J. Whiting, T. W. Rosahl, E. M. Garrett, Y. A. Blednov y R. A. Harris. 2004. Ratones mutantes de la subunidad del receptor A del ácido γ-aminobutírico A: nuevas perspectivas sobre las acciones del alcohol. Farmacología bioquímica 68 (8): 1581-1602. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Díaz, J. 1996. Cómo las drogas influyen en el comportamiento. Acantilados de Englewood: Prentice Hall. ISBN 0023287640.
  • Dimitrijevic, N., S. Dzitoyeva, R. Satta, M. Imbesi, S. Yildiz y H. Manev. 2005. Drosophila GABAsi Los receptores están involucrados en los efectos conductuales del ácido gamma-hidroxibutírico (GHB). EUR. J. Pharmacol. 519 (3): 246-52. PMID 16129424. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Dzitoyeva, S., N. Dimitrijevic y H. Manev. 2003. El receptor 1 del ácido gamma-aminobutírico B media las acciones de alcoholismo que deterioran el comportamiento en Drosophila: interferencia de ARN en adultos y evidencia farmacológica. Proc. Natl. Acad. Sci. ESTADOS UNIDOS. 100 (9): 5485-90. PMID 12692303. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Granger, P., B. Biton, C. Faure, X. Vige, H. Depoortere, D. Graham, S. Z. Langer, B. Scatton y P. Avenet. 1995. Modulación del receptor de ácido gamma-aminobutírico tipo A por los fármacos antiepilépticos carbamazepina y fenitoína. Mol. Pharmacol 47 (6): 1189-96. PMID 7603459. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Hunter, A. 2006. Kava (Piper methysticum) De vuelta en circulación. Centro Australiano de Medicina Complementaria 25(7): 529.
  • Majumdar, D. y S. Guha. 1988. Conformación, potencial electrostático y patrón farmacofórico de GABA (ácido gamma-aminobutírico) y varios inhibidores de GABA. Revista de Estructura Molecular: THEOCHEM 180: 125-140. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Mihic, S. J., Q. Ye, M. J. Wick, V. V. Koltchine, M. D. Krasowski, S. E. Finn, M. P. Mascia, C. F. Valenzuela, K. K. Hanson, E. P. Greenblatt, R. A. Harris y N. L. Harrison. 1997. Sitios de alcohol y acción anestésica volátil en GABAUNA y receptores de glicina. Naturaleza 389 (6649): 385-9. PMID 9311780. Consultado el 10 de octubre de 2008.
  • Roth, R. J., J. R. Cooper y F. E. Bloom. 2003. La base bioquímica de la neurofarmacología. Oxford: Oxford University Press. ISBN 0195140087.
  • Sapse, A.-M. 2000. Cálculos orbitales moleculares para aminoácidos y péptidos. Birkhäuser, ISBN 0817638938.

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